Erst im Januar 1946 wurde der Unterricht – weiterhin nur für Mädchen – wieder aufgenommen. Die Bedingungen für diesen Neubeginn waren äußerst schwierig. Schon in den Kriegsjahren, in denen die Schule als Lazarett genutzt wurde, war man gezwungen, auf Räume anderer Herforder Schulen auszuweichen. Nach Kriegsende beschlagnahmte die britische Besatzungsmacht das Gebäude der Königin-Mathilde-Schule für die Militärverwaltung.
Seit 1948 konnte die Schule wieder ihr Gebäude an der Vlothoer Straße nutzen und erhielt 1955 einen Erweiterungsbau nördlich des bisherigen Schulgebäudes. Zu dieser Zeit wurde die Schule in den Rang eines neusprachlichen Mädchengymnasiums erhoben. Diesem war in den ersten Jahren eine sog. Frauenoberschule angegliedert, welche spezielle „Fächer des Frauenschaffens“ (u. a. Pädagogik und Hauswirtschaft) anbot.
Die demokratisch gesinnte Schulleiterin Dr. Annemarie Morisse wurde im August 1933 ihres Amtes enthoben und durch einen Nationalsozialisten abgelöst. Dieser Vorgang ist nur ein Beispiel von vielen dieser Art während der NS-Zeit.
Mehrere private Töchterschulen wurden 1890 zu einer städtischen Einrichtung vereinigt. In der Schulordnung heißt es 1897 u. a.: „Jede Schülerin ist in und außerhalb der Schule zu freundlicher Ehrerbietung und zu willigem Gehorsam […] verpflichtet […]. Auch außerhalb der Schule […] hat sie sich still und gesittet zu benehmen. Das Mitbringen von Spielereien, Näschereien und Blumen ist durchaus untersagt. […] Die Teilnahme an öffentlichen Tanzlustbarkeiten ist unbedingt untersagt.“
1929 bezog die Schule das bis heute genutzte Gebäude an der Vlothoer Straße. Es war bereits 1906 errichtet worden und diente ursprünglich der Ausbildung von Volksschullehrern.
Am 2. Mai 1833 begann in Herford mit 26 Schülerinnen der Unterricht an einer ersten, privaten Mädchenschule, die für die Töchter „gebildeter Familien“ vorgesehen war. Die Idee dazu hatte Bürgermeister Rose, der zum Schulprofil der zukünftigen Schule ausführte: „Der Unterricht wird [...] sich über den ganzen Kreis der dem weiblichen Geschlecht in unseren Tagen nothwendigen und wünschenswerthen Schulausbildung erstrecken.“
Der Unterricht umfasste Religion, Handarbeit, Französisch und Geographie sowie – zum Missfallen des Herforder Schulinspektors – auch wöchentlich eine Stunde Geschichte. Sein Kommentar: „Geschichtsgelehrsamkeit gehört nicht für Mädchen.“
Mathilde wurde 895 in Enger als Tochter eines Nachfahren des Sachsenherzogs Widukind geboren. Ihre Erziehung erfolgte im Herforder Damenstift. 909 heirate sie Herzog Heinrich von Sachsen. Durch dessen Krönung zum König des ostfränkischen Reiches 919 wurde Mathilde zur Königin. Die mittelalterlichen Quellen heben ihre Schönheit, Frömmigkeit und hohe Bildung hervor.